近日，重庆博腾制药科技股份有公司(股票简称：博腾股份，股票代码：300363)中国市场业务开发捷报频传，多个中国Biotech客户的NDA (New Drug Application，新药上市申请)阶段的API(Active Pharmaceutical Ingredient，原料药)项目陆续引入落地。这标志着公司中国客户NDA项目实现重要突破，也标志着公司在API领域日臻完善的端到端CDMO服务能力。
NDA阶段是新药上市前CMC(Chemistry, Manufacturing and Controls，化学成分生产和控制)开发的最后阶段，也是新药商业化生产的发端。它是新药CMC中技术集成度最高，最复杂的部分，对CDMO的软硬件都有很高的要求。
（附：新药从研发到上市的全流程）
新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。每款新药的成功研发顺利上市，最终受益的是我们每一个人！
那么一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程？每一步又有哪些经验可以借鉴？本文以小分子药物为例，试着做了一个梳理，希望能对您有所帮助。
1、临床前研究
1.研究开发(一般2-3年)
实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。
药物靶点的发现及确认
这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。
化合物的筛选与合成
根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。
活性化合物的验证与优化
不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点、C靶点有非常好活性的情况，暂且不表。
2.临床前实验(一般2-4年)
这一阶的段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究(CMC)。
第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
第二部分需要在符合GMP要求的车间完成。
药理学研究
包括：药效学、药动学；毒理学研究；急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情况；制剂的开发
制剂开发是药物应用的一个重要环节。比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。
有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
还有的需要局部给药，就需要通过制剂开发成雾化剂、膏剂等。
2、临床试验审批Investigational New Drug(IND)
3、临床试验(一般3-7年)
人体试验共分三期：
•Ⅰ期临床20-100例，正常人，主要进行安全性评价。
•Ⅱ期临床100-300例，病人，主要进行有效性评价。
•Ⅲ期临床300-5000例，病人，扩大样本量，进一步评价。
因为Ⅰ-Ⅲ期临床在整个药物研发过程中非常重要，我们重点讲一下这部分。
传统意义上，新药的临床研究分为I/II/III期，后来II期又分成IIa和IIb(很大程度上是因为肿瘤药物研究)，接着出现了0期研究的概念(很大程度上也是因为肿瘤药物的研发)。然后又有人提出，0/I期为早期临床研究，IIa为中期临床研究，IIb和III期为晚期临床研究。
这种分类，其实我觉得在两个方面对我们进行临床研究设计的人来说，是很重要的：
1.分期是和研究目的相关的，不同的目的，可以分到不同时期/阶段的。
2.不同时期/阶段的临床研究，往往对应于一定的研究框架设计(交叉研究，平行对照，单臂，终点选择等等)。
所以，理解不同时期/阶段的临床研究，其意义已经超出了知道有这样的分法本身。
分期的一头是研究目的，另一头是对应的设计框架(当然也只是粗略的框架，很多问题，要根据疾病、药物等来确定)，理解分期，有助于我们了解，一个研究目的，大体上有哪些设计方法和思路，大体上可以如何去处理；为什么该如此进行，各种设计的优缺点在哪里。
所以，我们先看一下不同阶段的研究目的。
0期
这个词是由FDA于2006年提出。其为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前开展0期临床试验的概念。
目的是在满足一定的统计学要求的前提下，在有限的样本量(通常不超过20)、有限的时间内(每个患者的治疗期常不超过数周)，初步判断一个研究药物是否有效、某个剂量是否有效，是否应继续开发下去，附带看一下某些疗效判断方法是否可行。
从目的角度，0期研究也是初步判断药物的效果，类似II期(尤其是IIa)，所以0期的设计，在某些方面类似IIa的单臂研究，但是由于样本量小、又要满足一定的统计学要求，所以也有其特点，设计起来其实可能更为复杂。
I期
通常是摸索剂量(dose finding, dose-ranging)，药代(PK)和药动(PD)，样本量也不大(一般不超过20，或者20左右)。尤其是PD，通常会使用交叉研究，因为交叉研究有其特点，适合此类设计目的。
交叉研究中，每个患者都是其自己的对照(在不同阶段，分别扮演研究组和对照组的角色)，而且交叉研究的变量一般小于平行对照，所以在利用样本方面，交叉研究的效率远高于平行对照，交叉研究如果纳入20例患者，平行对照50例都不一定能获得相似的结果。
但是交叉对照也有很多限制，例如脱落和失访对交叉研究的影响远大于平行对照研究；同一个人，不同时期接受不同治疗、中间隔以洗脱期，导致后遗效应，以及治疗-时间相互作用等等。所以在后期临床研发中，很少看到有用交叉对照的(有，但远少于平行对照)。
II期
II期是初步判断疗效的和安全性的(其实安全性贯穿研发始终)，所以一般称为safety & activity研究(SA研究)。有多种做法，根据不同的临床疾病环境，以及既往数据等，可以采取单臂，平行对照的RCT等，终点一般选择surrogate，而不是clinical outcome。如果分IIa和IIb，则IIa往往是单臂，样本量一般不会过百；IIb则往往是平行RCT。
III期
III期是严格的验证药物效果的验证性临床研究。很多会议上介绍临床研究，往往以此类研究为模版进行介绍，在假设检验的框架下进行介绍。
4、新药上市审批New DrugApplication
●NDA申报资料—CTD(CommonTechnical Document)
CTD主要由五大模块组成：
①行政和法规信息
②概述:药物质量、非临床、临床试验的高度概括
③药品质量详述
④非临床研究报告
⑤临床研究报告
流程：
①批准信
符合要求，可以上市
②可批准信
基本满足要求，少数不足可以修改。
申请人应在收到10日内作出回应修正，否则视为自动撤回。
③拒绝信
存在严重问题或需要补充大量信息资料。
申请人可在10日内提出修正或在30日内要求听证
●NDA特殊审评程序
①优先审评(PriorityReviews)
适用于能够在治疗、诊断或预防疾病上比已上市药品有显著改进的药品，优先安排NDA审评。
②加速审批(Accelerated Approval)
用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且存在合理并能够测量的“替代终点”(Surrogate endpoint)，即药物预期的治疗效果的指标，变通审评标准，利用“替代终点”审评。
③快速通道(Fast-track)
用于治疗严重或危及生命疾病的药品，且有潜力满足临床尚未满足的医学需求，早期介入，密切交流，分阶段提交申报资料。
以万络为例，1998年11月23日万络提交NDA申请，编号21-042，“1999年5月20日获FDA批准，历时178天。
5、上市后研究
临床监测期：IV期临床
受试者要大于2000例，同时要进行社会性考察。
仍以万络为例：2000年进行了“VIGOR”胃肠道试验——显示较少的胃肠道副作用，但是使用18个月后会引发2倍的心脏病/中风风险。
2001年，“APPROVe”腺瘤息肉预防试验——服药超过18个月出现较高的心血管疾病风险。
6、上市后再审批(一般上市后4-10年)
目的：重新审核NDA中的有效性和安全性。
万络，2002年4月：默克公司增加了万络可能出现心血管副作用的警告。
2004年9月28日，默克公司与FDA商讨有关万络实验结果的事宜。
2004年9月30日，再审评：“万络”，由默克公司主动召回。
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