中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国课题组等首次将高纯度3D肝类器官技术应用于遗传性肝病研究，论证了线粒体DNA缺失综合征(MDS)疾病发生铁死亡全新病理，揭示了其临床肝脏铁过载的奥秘，并筛选出有效的抑制铁死亡候选药物。相关研究近日发表于《先进科学》。
线粒体是真核生物细胞中最重要的细胞器之一。MDS是由于维持线粒体DNA合成的核基因突变，线粒体DNA含量严重减少，导致多组织器官功能障碍的重大疾病，受累器官通常有肝脏、脑、肌肉等。病理表型具有组织特异性，目前已发现至少9种基因突变会导致MDS。
脱氧鸟苷激酶(DGUOK)是线粒体内合成嘌呤核苷酸的重要的酶，该基因突变是导致肝脑型MDS最常见的遗传背景因素。患者大多在出生后一个月内发病，预后极差，通常一年内死于严重肝衰竭，除了肝移植，没有其他有效的治疗方法。肝脏作为人体内主要的铁贮器官，铁过载时肝脏首当其冲成为铁毒性攻击的主要部位。
然而，DGUOK突变的MDS病人进展出如此迅速且严重的肝衰竭的病理机制至今未解释清楚，更无有效的针对性治疗药物，急需深入研究，探寻有效治疗手段。
为了攻克这一医学难题，研究人员将病人皮肤成纤维细胞重编程为iPSC，进行CRISPR/Cas9基因修复，保证了遗传背景的一致性。接着，团队利用高纯度3D肝类器官分化培养技术排除胆管细胞干扰，并结合2D肝样细胞分化技术，建立了一个更为强大可靠的体外肝脏疾病模型。
该研究发现，病人肝细胞线粒体DNA缺失导致线粒体功能障碍、腺嘌呤核苷三磷酸合成减少和活性氧大增。病人3D肝类器官和2D肝样细胞均对铁沉积导致的铁死亡更敏感。这一铁死亡是线粒体与溶酶体的细胞器互作事件：首先线粒体活性氧激增及谷胱甘肽耗竭，继而核受体共激活因子4介导铁蛋白在溶酶体中降解，铁蛋白里的铁释放到胞质中，引起脂质过氧化增加，最终导致肝细胞铁死亡。进一步工作筛选出的谷胱甘肽前体——N—乙酰半胱氨酸(NAC)能显著抑制病人肝细胞铁死亡，可作为潜在的候选药物。
相关论文信息：doi.org/10.1002/advs.202004680
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