https://cheman.chemnet.com/ 2021-01-27 09:27:20 中国科学报
过度炎症是衰老过程中的一个问题，会导致动脉粥样硬化、癌症和认知能力下降等。但与年龄相关的炎症机制尚未得到充分认识。近日发表于《自然》的一项研究表明，年老的免疫细胞在新陈代谢方面存在缺陷，一旦在阿尔茨海默氏症小鼠模型中加以纠正，可以减少炎症并恢复认知功能。
美国斯坦福大学医学院的神经学研究员Katrin Andreasson在20世纪90年代末被流行病学研究的一个现象困扰，即偶尔服用非甾体抗炎药(如布洛芬和萘普生)治疗疼痛的人患阿尔茨海默氏症的风险降低。在约翰斯·霍普金斯医学院Paul Worley实验室做博士后时，她和同事证明了大脑中环氧合酶-2(COX-2)过度表达导致小鼠出现该病症状：年龄依赖性炎症和认知能力丧失。
COX-2激活是前列腺素E2(PGE2)脂质产生的第一步，PGE2可以与免疫细胞的一种受体EP2结合，促进炎症反应。为了堵塞这一通路，Andreasson团队删除了小鼠巨噬细胞和脑特异性小胶质细胞(通常负责检测和摧毁免疫入侵者及细胞碎片)的EP2受体，从而可以减少炎症，增加神经元对细菌毒素和神经毒素的反应存活率。
在新研究中，研究人员试图了解如何消除巨噬细胞中的PGE2信号，以便产生这些效果。他们首先比较了35岁以下和65岁以上献血者的巨噬细胞。与年轻捐赠者的巨噬细胞相比，年老捐赠者的细胞产生了更多的PGE2，EP2受体丰度更高。当研究人员将人类巨噬细胞暴露于PGE2时，这些细胞改变了它们的新陈代谢。细胞不是利用葡萄糖产生能量，而是将其转化为糖原储存起来，并将其锁在线粒体无法获取的地方以产生ATP。
“其结果是，细胞基本上能量耗尽。它们只是感到疲劳，不能很好地工作。”Andreasson解释道，“它们不吞噬、不清理碎片。”这些碎片包括与神经退行性变有关的错误折叠蛋白质。
当科学家用两种EP2受体抑制剂中的一种治疗平均年龄约为48岁的捐赠者的巨噬细胞时，糖原储存减少，能量产生增加，细胞转移到表达抗炎标记物。和人类细胞一样，与年轻小鼠相比，年老小鼠的血液、大脑中PGE2水平和巨噬细胞中EP2受体水平更高。当研究人员在阿尔茨海默氏症小鼠模型，或用两种药物中的一种抑制EP2功能的动物身上敲除巨噬细胞的受体时，细胞的新陈代谢得到改善。老鼠与年龄相关的炎症也发生了逆转，与此同时，与年龄相关的认知能力下降。利用不能进入大脑的EP2拮抗剂治疗动物后表明，只针对外周巨噬细胞的受体也能改善老年小鼠认知能力。
“最有趣的是，它们能够证明巨噬细胞是导致与年龄相关的认知能力下降的原因，这足以重新编程大脑外的巨噬细胞。”德国图宾根大学神经退行性疾病中心的神经免疫学家Jonas Neher说，“下一步是弄清楚来自外围的信号是什么，它改变了大脑中的小胶质细胞。如果能识别出这个特定信号，那么就提供了对小胶质细胞重新编程的另一种方法。”
“这些假设研究结果的临床前景很明显，因为它不需要脑部手术或任何一种粗暴的高风险干预。”美国蒙特大学免疫细胞新陈代谢研究者Eyal Amiel说。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-020-03160-0
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