美国哈佛医学院儿科Daniel E. Bauer研究组取得最新进展。他们通过人类HSC基因编辑分析ELANE中性粒细胞减少症(SCN)的致病性。相关成果近日发表于《细胞—干细胞》。
他们在人类造血干细胞和祖细胞(HSPC)中进行了汇总CRISPR筛选，将ELANE突变与中性粒细胞成熟潜力相关联。早期外显子的高效基因编辑引起无意突变介导的衰变(NMD)，克服了ELANE突变型SCN患者的HSPC中的中性粒细胞成熟停滞，并产生了正常的造血移植功能。
相反，模仿SCN相关突变的末端外显子移码等位基因避免了NMD，概括了中性粒细胞的成熟停滞，并建立了ELANE突变SCN的动物模型。出人意料的是，只有-1位插入或缺失(indels)会阻碍中性粒细胞的成熟，而-2位晚期外显子indels会抑制翻译并支持中性粒细胞的成熟。对主要HSPC的基因编辑可以有效地鉴定变异的致病性，以阐明疾病的分子机制，并鼓励对ELANE突变的中性粒细胞减少症采取普遍的治疗方法，恢复中性粒细胞的正常产生并保持HSPC的功能。
据了解，严重的先天性SCN是一种威胁生命的疾病，最常见的原因是ELANE基因的显性突变会干扰中性粒细胞的成熟。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2020.12.015
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