“如果结核病的诊断技术、治疗药物、疫苗以及防控策略没有大的突破，实现世界卫生组织提出的2035年‘终止结核病’的目标难度非常大。”前不久，中国人民解放军总医院第八医学中心结核病医学部研究员吴雪琼在接受《中国科学报》采访时表示，结核病是全球仅次于新冠肺炎的传染病，是我国最大的单一感染性病原体致死原因。
世界卫生组织发布的2020年度《全球结核病报告》显示，2019年全球约1000万人新发结核病，约140万人死于结核病。我国2019年约有83.3万人发病，其中3.3万人死亡。
“今年世界防治结核病日的主题凸显了结核病防治的紧迫性，需要全社会齐发力才能改变现有的局面。”中国人民解放军总医院第八医学中心结核病医学部主任医师梁建琴说，人类一定能战胜结核病，只是时间的问题。
重点防控耐药结核
结核病是古老的疾病，至少存在1.4万年，人们在新石器时代人的遗骨中曾发现骨结核。
“除毛发和牙齿，人体其他组织或器官都可以感染结核分枝杆菌。但最常见的发病部位是肺部，肺结核占全身各个部位结核的85%，其他较常见的部位有胸膜、淋巴结、骨与关节、泌尿系统等。”中国人民解放军总医院第八医学中心结核病医学部副主任医师安慧茹告诉《中国科学报》，结核病是由结核分枝杆菌引起的，并通过飞沫传播的慢性呼吸道传染病。
通常肺结核患者的症状为连续咳嗽、咳痰两周以上，或咯血、痰中带有血丝。有些患者同时还伴有胸痛、盗汗、全身疲乏、食欲减退等。
“只要坚持正规治疗，大多数结核病患者是可以治愈的。”安慧茹表示，早发现、早诊断、早治疗是结核病治愈的关键。通常新发传染性结核病的治疗疗程需要6～8个月，而且患者中途不能漏服或间断服药。如果患者私自停药或间断服药，不但极易复发，还有可能产生耐药性。
所谓耐药性结核主要是指对一种或者说一种以上的抗结核药产生了耐药性。“耐药肺结核的治疗不仅难度大、时间长，而且药物副反应更严重、治疗费用更高。”梁建琴表示。
世界卫生组织报告显示，2019年全球约有50万人新发耐利福平/耐多药结核病，其中只有38%得到了治疗，治愈率只有57%。2019年，有18.2万人死于耐利福平/耐多药结核病，耐药结核病是全球因抗生素耐药所致死亡的主要原因。
并且，耐药结核病的治疗费用也远远高于普通结核病。2019年，世界卫生组织根据89个国家和地区报告的耐多药结核病患者人均医疗支出进行分析，中国现行治疗方案整个治疗疗程药品费用约6万~7万元，但随着新药纳入、治疗方案更新，费用会出现明显增加，可达20万~30万元，甚至更多。
检测与用药的困局
如果说耐药结核的防控是整个结核病防控的重点，那么耐药检测技术则是重中之重。
“结核杆菌可以在人体内长期潜伏而不表现出任何症状，只有当免疫力低下时(如艾滋病患者、年老体弱者、器官移植病人)才会发病。而耐药结核的检测通常需要先通过病原学手段确定结核分枝杆菌为阳性，然后才能开展。”吴雪琼说。
但现实情况是，结核病患者病原学确诊比例不高。
“即便有明显的结核病临床症状，也有30%的患者仍检测不出结核杆菌。”吴雪琼说，肺结核的病原学诊断方法多种多样，包括细菌学、分子生物学方法，但病原学阴性患者还需依靠血清学及细胞免疫学等手段辅助诊断。
确诊后就面临科学用药的问题。“这就需要进行耐药检测，但并非所有的抗结核药物的传统药敏试验结果都可靠。”中国人民解放军总医院第八医学中心结核病医学部副主任医师杜经丽表示，传统药敏试验对抗结核一线药物异烟肼、利福平以及氟喹诺酮类药物、二线注射剂的可靠性较高，但是对其他抗结核药物，如环丝氨酸、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等可靠性较差。
杜经丽说，有时候，临床经常遇到初治肺结核使用一线抗结核药物有效，但是药敏试验结果显示对异烟肼和利福平耐药。
此外，如何治疗复杂难治性结核病患者也是临床亟待解决的难题。
“妊娠及产褥期合并结核、重症肺结核并发多脏器衰竭、肝/肾移植合并结核……这些患者的用药特别受限，选择什么药、按照什么剂量、药物如何搭配都需要医生根据患者情况进行实时调整。”安慧茹说，在他们的病房，绝大多数结核病患者都不是单纯地感染结核分枝杆菌，通常合并各种问题。“每位患者都是一道复杂的‘应用题’，而我们医生就好像站在悬崖边上，权衡各种利弊后再进行‘解题’。”
更为捉襟见肘的是，目前全球抗结核药物只有20多种。近40年来，以全新靶点和全新结构上市的抗结核药物只有德拉马尼和贝达喹啉。
“因此，研发超短程、药物毒性小、安全有效的抗结核药物非常迫切。”安慧茹提醒，痰菌阴转并不等于治愈结核病。“如果只是把结核菌杀死，没有继续治疗，患者比较容易复发，因此需要坚持连续治疗。”
急需有效隔离与疫苗研发
我国一直重视结核病的防治，相继制定并发布了《“十三五”全国结核病防治规划》《遏制结核病行动计划(2019—2022年)》《关于进一步加强结核病防治工作的通知》等相关文件。
立足“十四五”开局之年，如何更好地布局结核病防控呢？对此，梁建琴表示，首先应该控制传染源。“如果不能有效地控制传染源，其余谈什么都是空话。”
而控制传染源的前提是能有效地发现传染源。“我们应该加大因症就诊患者中肺结核的发现，减少因症就诊肺结核患者的误诊，提高结核实验室检查率，加强诊断新技术的应用，对重点地区、重点人群主动进行筛查和健康体检。”梁建琴说，痰涂片镜检和结核分枝杆菌培养阳性是结核病诊断的金标准，但存在敏感度不足、检测时间长等问题，因此急需研发新的诊断工具、检测技术和方法，增加敏感度和特异性。
此外，如何有效隔离治疗和管理病原学阳性结核病患者，也是一项重要课题。吴雪琼认为，“这一点，我们不妨借鉴我国在新冠肺炎防治上的成功经验。”
在新冠肺炎疫情防控阻击战中，我国采取有力措施坚决控制传染源，实行“早发现、早报告、早隔离、早治疗”和“应收尽收、应治尽治、应检尽检、应隔尽隔”的防治方针，最大限度降低传染率。
除了控制传染源、切断传播途径，保护易感人群也是传染病防治的重要手段之一。疫苗是最有效的手段。
但问题是，预防结核病仍缺乏有效的疫苗。吴雪琼表示，卡介苗对儿童和少年结核的保护较好，可达51%~82%；尤其是能预防重症结核如结核性脑膜炎、急性栗粒型肺结核的发生，保护效力平均86%，但对成年人结核病的预防效力差异很大(0~80%)。
这一点，在2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查中得到印证。我国60岁及以上的结核病患者占48.8%。
“因此，研发新型结核病疫苗，特别是针对潜伏感染者的预防治疗性疫苗迫在眉睫。”吴雪琼建议，还应加大宣传力度，提高公众知晓率，加强重点人群的结核病防控工作。
“我们的目的不是治愈某一例结核病患者，而是控制结核病的流行，最终实现消灭结核病的终极目标。”梁建琴说。
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