阿尔茨海默病(AD，又称老年痴呆症)的标志性特征之一是大脑中形成的β—淀粉样蛋白斑块。这些斑块聚集在脑细胞中，阻断维持细胞生命的活动，从而导致记忆丧失、思维障碍和行为改变等，并且上述症状会随着年龄的增长而恶化。
因此，大多数AD治疗方法都针对沉积的斑块，但这些方法在临床试验中基本上都失败了。
近日，美国科学家的一项新研究颠覆了关于这种常见斑块起源的传统观点，并指出了治疗失败的可能原因。
传统观点认为，负责清除大脑垃圾的免疫细胞——小胶质细胞，通过“吃掉”斑块抑制其生长。而索尔克生物研究所的科学家却发现，小胶质细胞会促进致密核心斑块的形成，并以此清除细小斑块物质，这些细小斑块在神经元中会导致细胞死亡。
上述发表于《自然—免疫学》的研究发现，在AD中，致密核心斑块起着保护作用，因此破坏它们的治疗可能弊大于利。
“我们发现致密核心斑块不是自发形成的。”索尔克生物研究所分子神经生物学实验室教授Greg Lemke说，“我们相信它们是由小胶质细胞形成的一种防御机制，所以最好不要去管它们。”
目前，美国食品药品监督管理局批准的治疗AD的抗体的主要临床效果是减少致密核心斑块的形成，但Lemke等研究人员得出的论点是，破坏致密核心斑块可能会造成更多损害。
斑块有很多种形式，最常见的是“弥散性”和“致密核心”斑块。科学家普遍认为，这两种类型的斑块都是由一种叫做淀粉样前体蛋白(APP)的前体分子的过量产生而自发形成的。
但是根据这项新研究，作为小胶质细胞净化功能的一部分，致密核心斑块实际上是由小胶质细胞利用弥散性淀粉样β原纤维形成的。
研究小组发现，在小胶质细胞吞噬弥散性斑块后，它将吞噬的β—淀粉样蛋白转移到一个高酸性的“隔间”，并将其转化为高度致密的聚集体，然后转变为致密核心斑块。
研究人员认为，这是一个有益机制，通过将弥散性斑块变为致密核心斑块，清除细胞内环境中的碎片。当致密核心斑块较少时，似乎会产生更多有害影响。
这项新发现为AD的治疗提供了新方向，比如通过促进小胶质细胞上相关受体的表达加速致密核心斑块的形成。研究小组希望进行认知研究，看看增加小胶质细胞相关受体的活性是否能减轻AD症状。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s41590-021-00913-5
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