磷霉素(Fosfomycin,通常指左旋磷霉素)是一种在临床上常用的重要广谱抗生素,分子式为C3H7O4P,分子量138.06,CAS号是23155-02-4。磷霉素的化学名为1,2-环氧丙基膦酸,它的结构中主要包含1个环氧基团,1个C-P键。C-P键在天然产物中不常见,具有独特的作用机制,C-P键的键离解能比O-P键弱,但C-P键比O-P键具有明显的裂解能力,由于三元环高度张力的存在,使得环氧基能在温和的条件下与伯胺基、巯基或羟基等亲核试剂发生开环反应,因此,磷霉素结构不稳定,临床上的应用一般以其衍生物的形式存在。目前,用于临床的磷霉素衍生物主要有磷霉素钠、磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇。磷霉素钠作静脉制剂注射用,磷霉素钙和磷霉素氨丁三醇作口服制剂用。
磷霉素是由土壤的链丝菌(Streptomyces fradicle)中发现的一类广谱抗菌素,其结构简单、作用机制独特,临床应用十分广泛。磷霉素对金黄色葡萄球菌、肠球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较高的抗菌活性,其作用机理是抑制细菌细胞壁的合成。能与一种细菌细胞壁合成酶相结合,阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应,从而起杀菌作用。主要用于敏感的革兰阴性菌引起的尿路、皮肤及软组织、肠道等部位感染。磷霉素具有独特的杀菌作用,能抑制细菌细胞壁的合成,进而达到杀死细菌的目的,且不易产生耐药性。由于磷霉素对细胞壁合成的破坏,可以使其他药物进入到细菌体内,进而产生协同作用,且磷霉素具有良好的口服生物利用度,低毒、安全,具有较好的承受性。
全球范围内,多重耐药菌(MDRO)引起的感染正在增加,成为全球重大的临床和公共卫生挑战之一。不同地理区域内,儿童多重耐药革兰阴性菌导致的尿路感染患病率为5%~90%。而儿童作为特殊人群,因独特的生理状况、缺乏安全抗菌药物及完善的儿科数据等,使得治疗具有挑战性。目前,磷霉素用于儿童的主要适应证是社区获得性下尿路感染,作为一种“老”的抗菌药物,因其低毒性、对多重耐药革兰阳性菌和阴性菌具有良好的抗菌活性、安全性高,与氨基糖苷类、碳青霉烯类等抗菌药物联合使用时具有协同作用等,重新引起了人们对磷霉素的关注,使其成为治疗儿童MDRO感染,特别是碳青霉烯类耐药菌(CRO)感染的一种新策略和选择。
此外,中国的社会环境也给磷霉素创造了一个良好的发展背景。中国有着庞大的人口规模,医疗卫生市场需求潜力很大。而医药行业作为关系国计民生和人民健康的行业,在“十三五”期间,我国提出要推进健康中国建设的目标,深化医药卫生体制改革,坚持预防为主的方针,建立健全基本医疗卫生制度,实现人人享有基本医疗卫生服务,推广全民健身,提高人民健康水平。医药行业的稳定发展对于推进健康中国建设具有重大的意义。医疗卫生需求的增长
与全国卫生总费用的提高刺激医药行业的快速发展。根据数据统计,2006年的医药制造业主营业务收入为4,737.29亿元,仅为2019年医药制造业主营业务收入23,908.60亿元的五分之一,可以看出我国医药制造业主营业务收入增加十分迅速。
伴随着我国人口基数的不断增加、人口老龄化问题加剧、城市化进程加快、人们对医疗保健的重视程度越来越高以及国家医疗卫生体制改革的不断深化,我国医药行业的销售收入和利润仍将保持较高的增长态势。总体上,国内的环境有利于医药工业的发展。国内市场需求的快速增长、国家对医药工业的扶持力度加大、质量标准体系和管理规范不断健全等因素,均有利于医药工业平稳较快发展。
湖北迅达药业股份有限公司自2007年投入磷霉素系列产品的研发以来,充分依靠科技力量,发挥技术优势,与武汉工程大学建立长期合作,优化资源配置,转化科技成果,特别在磷霉素高级中间体领域取得重大突破。
该公司采用《从右旋磷霉素左旋苯乙胺盐合成左旋磷霉素右旋苯乙胺盐的方法》和《不对称催化环氧化合成左磷右胺盐新工艺》等专利技术生产左磷右胺盐,使用新型手性催化剂,彻底解决了传统工艺中以钨酸钠/EDTA为催化剂,没有立体选择性,生成了大量无效右旋磷霉素,从而造成原料极大浪费的问题;同时也解决了左磷右胺盐生产总收率低下、拆分工作量大、生产成本高的问题;更将传统技术路线的单位能耗降低了15.60%、废水排量将少了51%、COD排放减少了12.5%;并建成了千吨级手性中间体生产线。2021年7月1日,湖北迅达药业股份有限公司牵头起草了国家化工行业标准(HG/T 5802-2021)。2023年1至10月份,该公司自主研发的左磷右胺盐和磷霉素钙销量560多吨,实现收入超过2亿元,同比增长近8%,市场占有率达到20%以上。
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